Об эволюции методов лечения рака, научных прорывах в области онкотерапии и современных трендах рассказал директор института молекулярной и экспериментальной медицины Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Минздрава России Михаил Александрович Масчан.
У каждого пятого жителя планеты в течение жизни развивается тот или иной онкологический диагноз. Ежегодно в мире регистрируется не менее 20 миллионов новых случаев рака. В России — около 700 тысяч. Ожидается, что к 2050 году в миру будет на 77% больше пациентов с диагностированным раком — 35 миллионов. Поэтому на борьбу с раком направлены лучшие силы. Ученые постоянно ведут поиски новых средств, и количество прорывных методов онкотерапии в последние годы существенно выросло.
Раньше основными методами лечения онкозаболеваний были хирургия, а также химио- и лучевая терапия. Сейчас внедрены сразу несколько классов препаратов, позволяющих существенно улучшать прогнозы пациентов. «Чуть больше 20 лет назад появился первый таргетный препарат — эффективные малые молекулы, которые блокировали функцию белка, которая, собственно, делает опухоль опухолью, заставляет клетки избыточно размножаться. И с тех пор миелолейкоз, заболевание, которое было практически смертельным, стало хроническим. Пациенты пьют одну таблетку этого лекарства в день, и их риск умереть от этого заболевания снижается практически до нуля. Нельзя сказать, что все онкологические заболевания вдруг в одночасье превратились в хронические, но появление новых методов терапии дает такую надежду», — рассказывает Масчан.
Основные прорывные методы лечения онкологических заболеваний сегодня выглядят так.
Таргетная терапия (включая радионуклеиды) воздействует на определенные молекулярные мишени (мутации, белки-маркеры и пр.) в опухолевых клетках и подавляет их рост, прогрессирование и распространение.
Радионуклеидная терапия — еще один прорывной метод, который относится к таргетной терапии. В организм пациента вводят радиофармацевтические препараты, содержащие радиоактивные химические элементы, радиоизотопы. Они испускают ионизирующее излучение (например, бета- или альфа-частицы и т.д.), которое повреждает ДНК опухолевых клеток. Они разрушают или ослабляют нежелательные клетки с минимальным воздействием на здоровые ткани: радиофармапрепараты работают избирательно, воздействуя на мишени, после чего выводятся из организма, не повреждая здоровые клетки.
Конъюгаты антитело-препараты (ADC) — таргетная терапия, сочетающая специфичность антител и действие цитотоксического агента, нацеленного на опухоль. Сегодня конъюгаты моноклональных антител с химиотерапевтическими препаратами применяются при раке молочной железы, отдельных подтипах рака легкого, мочевого пузыря, желудка и опухолях с другими специфическими маркерами, например TROP-2. Подбор таких препаратов требует предварительного молекулярного тестирования опухоли.
Радиоконъюгаты основаны на том же принципе, что и ADC, однако вместо химиопрепарата используется радиоизотоп, а подбор терапии требует подтверждения соответствующих мишеней в опухоли.
Иммунотерапия заставляет собственную иммунную систему организма работать против опухолей. Это огромное направление, которое позволило сделать излечимыми многие виды опухолей, которые раньше считались смертельными.
Клеточная терапия CAR-T — персонализированная иммунотерапия: иммунные клетки (Т-лимфоциты) пациента модифицируют для распознавания и уничтожения опухолевого антигена. Такие клетки могут сохраняться в организме и поддерживать эффект в течение длительного времени. CAR, или chimeric antigae reception (химерный антигенный рецептор), — это синтетический белок, который экспрессируют Т-лимфоциты.
«У пациента извлекаются лимфоциты, потом с помощью генетической модификации их превращают в лекарство (в них переносится ген, кодирующий химерный антигенный рецептор) — и возвращают обратно в организм, — поясняет Михаил Масчан. — Такие лимфоциты начинают видеть опухоль и прицельно атаковать ее, как ракета с наведением. На выходе получается индивидуальное лекарство под конкретного пациента. Привлекательность такой терапии не в том, что она может превратить онкологическое заболевание в хроническое, а в том, что у нее есть потенциал полного излечения».
В мире эта технология развивается уже почти 10 лет. В США, Европе сейчас уже больше 8 таких препаратов, в Китае и Индии — более 10. Их производство в мире осуществляется по двум схемам. Первая — централизованная (индустриальная), когда у пациента берут клетки и отправляют их в центр производства, который может быть даже в другой стране, за десятки тысяч километров. На старте развития технологии клетки пациентов из Австралии перевозили в США.
Вторая модель — академическая: все делается в рамках одного научного учреждения, и скорость производства можно адаптировать под пациента. Какой вариант окажется более выгодным для России, покажет время. Сегодня у нас в стране официально зарегистрирован иностранный CAR-T-препарат для лечения лимфом у взрослых и лимфобластного лейкоза у детей, но с 2023 года такую терапию получили только 3 пациента — из-за сложностей логистики реализовать это масштабно не получилось. «В нашей стране несколько крупных федеральных научных онкологических и гемотологических центров (НМИЦ гематологии, НМИЦ радиологии, НМИЦ онкологии им. Блохина, центр в Самаре и пр.) получили разрешение на производство домашних «каров», то есть домашних клеточных продуктов. Насколько это будет эффективно, будет ясно в ближайшие год-два. В нашем центре, например, CAR-T-терапию получили более 200 пациентов-детей», — говорит доктор Масчан.
Пока в мире CAR-T применяется только у пациентов, которым перестали помогать все примененные методы лечения по трем показаниям: B-клеточные лимфомы и лимфобластный лейкоз у детей, В-клеточные лимфомы у взрослых и множественная миелома у взрослых. В России таких пациентов может быть от нескольких сотен до двух тысяч. В течение полутора лет у нас будет уже десяток площадок по производству «каров», каждая из них способна производить по 100–200 продуктов в год (масштабировать это производство довольно сложно). Список показаний для CAR-T будет расширяться.
Сегодня говорят о перспективах развития этого направления в целом. Например, не за горами создание мультиспецифичных CAR-T-клеток, которые смогут атаковать сразу несколько молекул на поверхности опухоли, то есть станут более эффективными.
Еще одно направление — сочетание CAR-T-терапии с лучевой, таргетной, иммунотерапией и другими методами лечения. Практика онкологии говорит о том, что опухоли, которые можно вылечить одним лекарством, — это совершенно исключительный случай, все успехи в основном связаны с комбинированным комплексным лечением.
Наконец, в перспективе ближайших лет появятся алогенные (универсальные) CAR-T-клетки. «Сегодня для производства препарата берутся клетки пациента для него же, но технически можно создать препарат и от клеток здорового донора. Уже ведутся попытки создания клеток, которые работали бы как «кары», но были невидимы для иммунной системы, чтобы она их не отторгала. Тогда их можно было бы хранить, как обычные лекарства, на складе и в случае необходимости доставлять пациентам», — рассказывает Михаил Масчан.
Но самым интересным направлением эксперт считает т.н. invivo-CAR: «Реагент, который переносит ген, кодирующий химерный антигенный рецептор внутрь Т-клетки, — это производный вируса. Появились работы, которые показывают, что вирус может уже внутри организма превращаться в лекарство, поэтому можно пропустить все сложные манипуляции в лаборатории. То есть вирусная частица будет вводиться пациенту внутривенно и встраиваться в лимфоциты внутри организма. Если такие подходы будут усовершенствованы, то CAR-T будет выглядеть гораздо проще: это будет флакончик с лекарством, с вирусной частицей, которая внутри организма человека будет перестраивать его клетки».
Что нужно для того, чтобы новые технологии стали широко доступны для пациентов? «Важно решить комплекс задач, связанных с созданием инфраструктуры — сети GMP-лабораторий для производства клеточных и генных препаратов, а также онкоцентров с передовым оборудованием для терапии, нового регулирования, подготовки кадров, привлечения государственного и частного финансирования. Масштабирование новых технологий борьбы с онкозаболеваниями требует комплексного подхода, долгосрочного планирования и последовательных усилий со стороны государства и профессионального сообщества», — говорит доктор Масчан.
